Blood：去甲基化外科手术失败后，MDS应如何外科手术？

去底物用药 （HMAs） 斯塔夫基体磷酸和地西他临海是胰脏内膜极度性疾病（MDS）的标准化于今疗法，较负毒 、可正向肝脏学有所改善（HI）和缩减年长病人穴居，但无法去除复制，如不与肝脏干肝细体超级任天堂（HSCT）倡议亦无法于今愈MDS。临床研究实践中的，HMAs有于今疗法自由基并能长时间维系于今疗法自由基的MDS 病人不足一半，往往只能维系6-24个年末，罹患难于今病人的穴居很短。意大利Santini教授在BLOOD时尚为杂志以4份病人告一段落了对HMA失利MDS于今疗法的参考阐述。病人1便是无临床研究学术研究意味着，如何于今疗法HMA失利病人？（极低危MDS）病人女，70岁，IPSS中的危II MDS，伴多系内膜极度（三体8和18%胰脏【BM】早期肝细体，SRSF2和ASXL1凋亡），参与临床研究学术研究遵从8时时有段标准化施打斯塔夫基体磷酸+艾曲波帕于今疗法，结果中的性粒肝细体增加，骨髓无有所改善，胰脏早期肝细体轻度增加，病人无并发症，一般完全好。后期随访见到外周血早期肝细体4%，胰脏方面为30% 早期肝细体。当时并无就其临床研究学术研究，病人Sorror评分＜3，亦无匹配HLA供者。2个年末后，该病人注意到严重骨髓增加，遵从半当是超级任天堂，超级任天堂之前未肌肉注射，行氟达拉临海+白消安+噻替拥护实事例。超级任天堂成功，1级急性GVHD，慢性GVHD无均需麦考酚胺、环体素和环磷酰衍生物于今疗法。2个年末内，该病人血肝细体可用恢复但但会，胰脏内无早期肝细体，Karnowsky评分90%。该病人HMA失利后方面为AML，以当年且哮喘未控制完全下遵从超级任天堂于今疗法，再度拿到16个年末穴居。因此，很格外思考超级任天堂在此类病人中的的依赖性。病人2便是无临床研究学术研究意味着，如何于今疗法HMA失利病人？ （较负危MDS）病人女，80岁，诊断MDS伴多系内膜极度，三体8，4% BM早期肝细体，IPSS INT-1，IPSS-R 中的危，偶尔均需败血症。红肝细体降解刺激剂（ESA）于今疗法2个年末无效，定义为难于今，遵从斯塔夫基体磷酸100 mg/m2皮射3个年末，无HI，遵从9个年末标准化施打斯塔夫基体磷酸于今疗法，哮喘比较稳定12个年末后Hb和ANC再度增加，均称方面，胰脏外科及外科手术见胰脏内膜极度减较负，但早期肝细体未增加，肝细体遗传见三体8，新见到del5q，予促红素于今疗法，Hb短暂但但会后又均需败血症于今疗法。梅那度衍生物10mg/d于今疗法6个年末后：Hb 14.4 g/dL，MCV 98.4 f，骨髓160 x 109/L， WBC 4000/μL，ANC 2100/μL，肾功轻旋受损。较负危险性MDS贫血病人对ESAs于今疗法有自由基均所需几周一段时时有，用作HMA之前将近均需于今疗法8周，HMA失利后要重新全面风险评估胰脏及肝细体遗传，不太有可能有在此之后见到。长时间HMAs于今疗法较少正向胰脏较负内膜，极度复制内膜使得抑制剂于今疗法有了机但会。HMAs于今疗法管理HMAs于今疗法中的均需透过管理以尽量避免于今疗法失利，都有准确的用药施打、用作拟议、风险评估一段时时有和确实病有毒定义等。上篇名的的病人2提早地确认了于今疗法失利。风险评估一段时时有MDS于今疗法自由基的再一风险评估结果不应在标准化施打地西他临海20mg/m2/d×5天 每4周，或斯塔夫基体磷酸75mg/m2 /d×7天 每4周，将近6时时有段后，提早风险评估不太可能能够侦测出不太可能注意到的于今疗法自由基，而HMAs于今疗法自由基大一小在4－6时时有段时拿到，也有不太可能越来越早。提早停止于今疗法可致于今疗法自由基快速减损，再度HMAs于今疗法往往无效。HMA于今疗法期时有均需密切随访，往往均需简单监测有否再度起因严重血肝细体增加和/注意到早期肝细体。胰脏风险评估时有隔≥6个年末，如有均称方面可提之前风险评估。施打和用作拟议虽然几种HMAs用量和用作拟议已透过过风险评估，但各学术研究得出的结果相互内部矛盾，且依靠大型随机学术研究图表。强化HMA于今疗法一线于今疗法时，经验性将HMAs与其他用药如鸟嘌呤去底物酶类似物、来那度衍生物或肝细体物倡议，对结果并无显著有所改善依赖性。目之前有3期学术研究将HMAs与pevonedistat或venetoclax倡议用作一线于今疗法MDS。HMA病有毒定义即使HMA于今疗法拟议准确、疗程足够，仍但会起因于今疗法失利：（1）原发病有毒：于今疗法后无HI，方面为AML（＞20% BM早期肝细体），或方面为越来越极低危MDS，或于今疗法4-6时时有段哮喘仍为比较稳定，或胰脏较负内膜且全血肝细体增加；（2）心绞痛病有毒：初始拿到于今疗法自由基 （CR、mCR、PR、HI）并维系于今疗法，无于今疗法中的断或于今疗法时有隔＞5周，注意到上述任何表现即为病有毒。无论是较负危还是极低危MDS，斯塔夫基体磷酸或地西他临海于今疗法才可注意到病有毒，病有毒后于今疗法格外进一步学术研究，但HMAs病有毒系统尚为不确实，如果去底物是HMAs主要依赖性系统，就均需更是关注表观恒定。DNA底物DNA去底物或过度底物模式与HMAs于今疗法自由基依靠就其性，Santini教授认为CMML地西他临海于今疗法自由基可通过终端底物区域（DMRs）预报是病有毒或于今疗法引人注意。DMRs并非位于启动叔父，而是位于增强叔父和基因时有区域，原发和心绞痛HMA病有毒的表观遗传扭曲有否完全相同有待进一步得出结论。学术研究看出，肝脏之前体肝细体（HPC）时时有段静止不动与斯塔夫基体磷酸原发病有毒有关，由整联蛋白a5接收器途径介导，这不太可能成为于今疗法抗肿瘤。HMAs即便适当也无法粉碎复制肝脏，但可恢复较负凋亡负荷HPC的一般而言肝脏，主要是因为扭曲了HPC亚复制结构。核糖增殖酶和膜转运叔父受累也可负面影响HMA于今疗法自由基，推测与核糖-三磷酸摄取有关，进而导致地西他临海+体磷酸脱氨酶类似物的分析方法。HMAs于今疗法自由基和体凋亡90%的MDS拿到性体凋亡但会负面影响表观遗传、驱动MDS病理生理学和HMA于今疗法自由基/病有毒。TET2凋亡与DNA过度底物和HMA于今疗法自由基就其，但与OS无关。DNMT3A凋亡与去底物同时共存时均与HMA 于今疗法自由基就其，所以DNA底物用作量是凋亡负面影响HMA引人注意性的或许。ASXL1凋亡可预报于今疗法自由基不佳和OS，TP53凋亡都只与不顺结果就其。10天的地西他临海于今疗法可正向所有TP53凋亡病人的于今疗法自由基，看出HMA引人注意不太可能与TP53功能性受损有关。特异体凋亡不负面影响HMAs的于今疗法各项政策，但可提示转用越来越强或较弱的于今疗法解决拟议或是共存剪接体凋亡时转用基因表达出来类似物于今疗法。病人2有ASXL1凋亡，超级任天堂不太可能是最佳这不均所需。于今疗法自由基预报预报于今疗法自由基和HMAs后穴居极为重要，可以调整理论化的补救性于今疗法。最近有人提出HMA失利后预报结果的方法，即HMA后仿真，都有６个变数：成年人、一般完全、精细肝细体遗传（＞3个极度）、胰脏早期肝细体＞20%、骨髓可用和败血症依赖。该仿真虽已被得出结论，但分析方法尚为不广泛。该仿真将HMA失利MDS病人分为较负危和极低危，中的位OS分别为11.0和4.5个年末。HMA失利管理HMA失利后的于今疗法这不均所需大多，推荐临床研究学术研究，如果未就其学术研究则转用大力支持于今疗法、促红肝细体降解用药（ESAs）、HSCT、极低或较负施打肌肉注射、来那度衍生物和扭曲去底物用药于今疗法顺序。于今疗法失利后透过在此之后于今疗法各项政策时，必均需透过完善的临床研究核对、与病人和其护理人员者充分讨论、确实病人更进一步这不均所需、态度和意向。最佳大力支持于今疗法都有ESAs、促骨髓降解用药，可保障一小病人的日常生活质量和穴居，更是等同于作完全负或有严重并发症病人。病人2成年人虽大，但完全好且坚定不移于今疗法。HSCTMDS病人多大约70岁，有合并症且极度虚弱，均小一小适合超级任天堂，即便供者这不均所需越来越广泛、实事例拟议危险性较少时亦如此，但HMA失利后行HSCT的确可缩减穴居。回顾性分析看出，3年无罹患穴居赴援为23.8%，但TP53凋亡者在HSCT后穴居较负、罹患较早，因此必均需慎重考虑此类病人超级任天堂的危险性与获益。极低施打肌肉注射强AML样肌肉注射用作HMA失利后MDS亦有美联社，中的位穴居8.9个年末。近有学术研究美联社，307事例MDS，31 %IPSS较负危组，HMA失利后获得阿糖体磷酸+蒽环类用药（7+3）、中的极低施打阿糖体磷酸或核糖类似物于今疗法，中的位OS 10.8个年末，ORR 41%。不顺结节病考量都有不顺肝细体遗传、成年人≥65岁和中的施打阿糖体磷酸，标准化施打氯法拉临海于今疗法HMA失利MDS时有毒很大。较负施打肌肉注射HMA失利后较负施打皮下ARA-C于今疗法这不极低于大力支持于今疗法，依靠于今疗法自由基，中的位OS为7.4个年末。ARA-C与其他用药倡议亦无较好结果，但倡议较负施打氯法拉临海时ORR可达44%，OS为10个年末。来那度衍生物较负危MDS对ESAs和HMA 于今疗法病有毒/难于今时，可慎重考虑梅那度衍生物，即便斯塔夫基体磷酸失利后，梅那度衍生物也可更佳环境温度，但在非del5q的MDS只有12%的红系有所改善，OS87个年末。HMA失利极低危 MDS中的，梅那度衍生物在del5q病人有较极低于今疗法自由基赴援（40%），甚至可达CR。极低施打梅那度衍生物可正向33%HMA 难于今MDS达mCR。病人2有del5q复制，斯塔夫基体磷酸于今疗法有自由基，虽有血肝细体增加，但早期肝细体＜5％。序贯用作去底物用药由于HMA失利后或年长或身体完全不佳者依靠就其临床研究学术研究，因此可慎重考虑换用其他去底物用药于今疗法，但结果这不期望，如下题名病人4所示。小型学术研究看出，斯塔夫基体磷酸失利后地西他临海于今疗法自由基<30%，但这些学术研究对HMA病有毒定义这不正确地。斯塔夫基体磷酸和地西他临海依赖性系统有些旋不同，确凿证据提示斯塔夫基体磷酸只有插入DNA亦同有于今疗法依赖性，与地西他临海依赖性系统有重叠。所有病人均看出，当第二种HMA序贯用作时，缩减HMA于今疗法一段时时有可增加于今疗法自由基。病人3便是HMA失利后如何这不均所需临床研究学术研究？病人男，74岁，诊断MDS-EB II和IPSS-R极低危，获得斯塔夫基体磷酸24个年末，无肝脏和肝细体遗传自由基，复查胰脏见20%早期肝细体，核型但但会。病人PS 2，无体凋亡，投身guadicitabine3期学术研究，对照组为较负施打ARA-C。病人分入guadecitabine组，60mg/m2共五5天，皮射，每28天和时时有段。于今疗法环境温度更佳，有一定胰脏这不均所需性，无其他有毒。在此之后去底物用药HMAs是首类可有所改善MDS结果的用药，随后逐渐注意到了在此之后去底物用药。Guadecitabine（SGI-110）将地西他临海与脱氧鸟磷酸结合，体内沾染一段时时有越来越长，对新发AML和极低危 MDS有于今疗法依赖性。２期学术研究结果初步看出对HMA失利后MDS有一定，有毒与标准化HMAs重叠。新药ASTX727将体核嘧啶核磷酸脱氨酶与地西他临海结合，可缩减地西他临海比较稳定性，1期学术研究中的于今疗法HMA失利MDS，ORR32%。病人4便是HMA失利后如何这不均所需临床研究学术研究？病人女，70岁，诊断MDS-EB II，12时时有段标准化施打斯塔夫基体磷酸于今疗法后减损于今疗法自由基，病人完全不佳，外周血早期肝细体20%，获得3时时有段地西他临海20mg/m2 /d×5天于今疗法，病痛无有所改善，接下来1时时有段较负施打ARA-C后注意到而今梭状芽体杆菌病菌，随后转成为前列腺癌，WBC 140000/µL显着增多，外周血早期肝细体63%，Hb 6.8 g/dL，骨髓39×109 /L，获得羟基苯基2000mg/d增加白肝细体。凋亡分析见到IDH2 R172K凋亡，投身临床研究学术研究，分入恩西；也 100mg/d，28天和时时有段于今疗法组，此时羟基苯基于今疗法已2周，因病菌抗菌素于今疗法。恩西；也于今疗法8周后WBC恢复但但会，外周血早期肝细体4%，骨髓但但会，于今疗法中的无转变综合征，偶尔仍均需败血症，胰脏早期肝细体13%，多为髓系肝细体，虽有内膜极度，但亦有杆状和开花结果粒肝细体。HMA失利时重新风险评估很有必要，不太有可能见到在此之后于今疗法抗肿瘤。抑制剂于今疗法IDH2和IDH1类似物恩西；也（AG-221）是口服这不均所需性的凋亡IDH2类似物，IDH2凋亡见于＜10%MDS，恩西；也对MDS有促转变依赖性，ORR40-50%，FDA批准其于今疗法具有IDH2凋亡的罹患AML。病人4病人投身3期学术研究，转用IDH1类似物Ivosidenib于今疗法。虽然MDS伴IDH1/IDH2凋亡病人有限，但类似物却可产生很极低的于今疗法自由基赴援。有关恩西；也于今疗法MDS的学术研究仍在透过中的。剪接体这不均所需性用药MDS常有剪接体基因凋亡，突变/表型和结节病时有有更佳就其性，因此是相当期望的于今疗法抗肿瘤。RNA剪接这不均所需性的有毒自由基（主要是额头有毒）在E7107的学术研究中的相当确实，但H3B-8800（SF3B亚基恒定剂）的学术研究中的却未见到就其有毒。近期二项学术研究得出结论，TGFβ类似物luspatercept和sotatercept于今疗法IPSS-较负危MDS（ESA和HMAs难于今）有很好的临床研究活性。BCL2这不均所需性Venetoclax （ABT199）是口服BCL2类似物，主要于今疗法慢性淋巴肝细体前列腺癌，胃对极低危MDS的之前体肝细体有促不可逆转依赖性，与较负施打肌肉注射或HMA倡议可适当于今疗法罹患AML和MDS，对多线于今疗法病人ORR21%。Venetoclax倡议斯塔夫基体磷酸或地西他临海于今疗法年长初于今AML，CR赴援61%。上述结果作出贡献了venetoclax于今疗法HMA失利MDS的学术研究。多还原酶这不均所需性Rigosertib （ON- 01910.Na）可阻延Polo样还原酶、Akt和PI3还原酶活性。学术研究看出可增加罹患难于今 MDS的胰脏早期肝细体，与最佳大力支持于今疗法相对来说，可有所改善HMAs失利MDS病人的OS。免疫系统于今疗法免疫系统核对点PD-1/PD-L1和CTLA-4负面影响T肝细体增殖和抗免疫系统，PD-1和CTLA-4在 MDS过表达出来，更是是HMA失利后。因此有临床研究学术研究即将风险评估免疫系统核对点类似物于今疗法HMA失利MDS，如德瓦鲁肌肉注射、伊匹肌肉注射、纳武利尤肌肉注射 、阿替利木肌肉注射和帕博利木肌肉注射。斯塔夫基体磷酸和地西他临海下调免疫系统核对点分叔父表达出来，上述抗体单药或与HMAs倡议于今疗法MDS看出了一定于今疗法活性，再一结果仍均需才但会。新肌肉注射脂质体阿糖体磷酸和CPX-351已获FDA批准于今疗法心绞痛AML和MDS，能有所改善环境温度性和适当性，可慎重考虑用作HMA失利MDS的于今疗法。其它于今疗法解决拟议为了维系对HMAs的于今疗法自由基，不应慎重考虑HMAs维系于今疗法或投身协同用药以抛开心绞痛病有毒， 如梅那度衍生物对斯塔夫基体磷酸于今疗法自由基减损病人有于今疗法依赖性，但其他用药均有显著。结语HMA失利后罹患/难于今MDS病人不应慎重考虑投身临床研究学术研究，同时获得密切随访，因为无论于今疗法有否适当，都可通过大力支持于今疗法有所改善病痛，此外要与病人及其护理人员者参考讨论临床研究学术研究的或许，以增加病人于今疗法依从性。目之前有很多学术研究用药用作HMAs失利 MDS的于今疗法，虽然一小看出了于今疗法极致，但大一小仍有待进一步风险评估。HMA于今疗法失利MDS 病人的结果很负，少有于今疗法这不均所需，因此要加强一线HMA于今疗法管理，获得准确的施打和维系于今疗法，不太有可能增加病有毒起因。HMA失利并经根据肝细体遗传和分叔父学这不均所需进一步理论化的抑制剂于今疗法。早期出处：Valeria Santini. How I treat MDS after hypomethylating agent failure. Blood. Dec 2018.