Sci Transl Med：揭示肥胖相关基因FTO依赖性能量代谢新机制

厌食症特别基因（FTO）是第一个被注意到在厌食症中的发挥重要功用的基因，在平衡肥胖和饲料酸度方面有着重要功用，但完全一致的分子结构的系统以及究竟能够依靠多肽结构中间体抑制FTO活性来外科手术厌食症特别的代谢类病因一直以来并不明了。中的国科学院上海基因组研究所杨运桂团队与上海肉体科学研究所黄牛和张二荃团队合作注意到，特为他卡朋，作为FDA准许注册的一种帕金森的除此以外外科手术药物，能够通过抑制FTO的m6A（N6-Methyladenosine）去磷酸化酶活性介导能量代谢。特别学术论文在4月17日以Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1 为题在线发表于Science Translational Medicine 杂志。m6A省略作为信使RNA上丰度最高的省略类型，广泛参与灵长类动物的发育、免疫、干细胞升级、饲料并存以及肿瘤生成和转移等肉体过程。研究团队选用基于结构的虚拟筛选方法注意到了特为他卡朋能从外部结合FTO并抑制其m6A去磷酸化酶活性，而对另一m6A去磷酸化酶ALKBH5以及DNA磷酸化和组亚基省略的去磷酸化酶没抑制功用。研究注意到肠道在服用特为他卡朋后展现显露肥胖祚着减少、高血压水准明祚降低以及饲料组织产热明祚增强等特征。随后通过基因表达组分析注意到糖异生不可或缺基因G6PC在FTO敲低后解读祚着调低。通过分析消化系统FTO条件性敲除的肠道中的消化系统组织的基因表达组以及m6A的省略小曲数据后注意到，在FTO条件敲除消化系统组织中的FOXO1信使RNA上两个m6A省略位点水准升高，从而介导了G6PC解读。为了有利于研究肠道消化系统中的FTO如何介导G6PC的解读，研究者通过腺病毒整合G6PC启动子紫外光素酶份文件控制系统来观察肠道消化系统紫外光成像。消化系统条件性敲除FTO或FOXO1，以及饲养特为他卡朋的肠道都展示显露G6PC波形减弱的特征。野生型FTO能回补G6PC紫外光波形而m6A去磷酸化不可或缺氨基酸基因型的FTO则很难成功回补，证实了FTO-FOXO1-G6PC途径在消化系统中的介导高血压变化的的系统。研究者还注意到，特为他卡朋引起肠道腹股沟白色饲料组织（iWAT）产热增加的分子结构的系统也某种程度是由于FTO受到抑制后，FOXO1信使RNA上m6A水准增加引起FOXO1亚基解读调低所致。与消化系统组织各不相同的是，在饲料组织中的FOXO1对基因表达因子的抑制功用能升至产热不可或缺因子UCP1的解读。UCP1启动子的紫外光素酶份文件基因实验证实，FTO敲低后m6A省略水准在FOXO1信使RNA上升高，引起了FOXO1亚基解读调低，从而升至了UCP1的解读。该研究有利于揭示了FTO在能量代谢方面介导的分子结构的系统，并且FTO的类固醇特为他卡朋的注意到对厌食症患者的临床用药有着一定指导意义。原始显露处：Shiming Peng，et al.Identification of entacapone as a chemical inhibitor of FTO mediating metabolic regulation through FOXO1.Sci Transl Med. 17 Apr 2019：Vol. 11， Issue 488， eaau7116