Nature | 脂类信号重塑肝细胞蛋白稳态的新机制,YME1L与发生中的病理学变化

细胞质焕然一新是维持细胞质细胞内敏感性的充份，能够协助机体适应繁殖发育当中的各种波动，以及应付高热或暴发等环境挑战。细胞质对细胞内的转录与其型态波动众所周知，其型态波动主要依赖于糅合和对立这两个相反的快照更进一步。细胞质小肠焕然一新对于细胞质糅合和对立至关重要，而动力酵素；也GTPase OPA1（optic atrophy 1）可通过缓冲该机制来支配糅合-对立的快照平衡。近年来学术研究注意到，应在设在细胞质小肠的i-AAA酵素酵素YME1L能通过缓冲OPA1实现对细胞质糅合和对立的支配，其局限性可能会加剧细胞质细胞内异常。然而，YME1L在细胞质酵素二阶转录当中的主导作用仍不远不如确实。2019年11年初7日，来自德国马克思-布洛赫有机体衰老学术所长的Thomas Langer教授（德国科学院院士）率队的设计团队在Nature杂志刊登了题为Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L的文章，揭示了mTORC1-LIPIN1-YME1L齿轮是细胞内-细胞质快照平衡这一互作更进一步当中细胞质酵素比较稳应在的翻译后缓冲因素。谷氨乙基胺可以作为TCA循环的另一种碳源来维持柠檬酸素质，这对在无锚应在条件下繁殖的细胞质尤为重要。通过框架三维细胞质接圆形模型，编者注意到YME1L对于细胞质谷氨乙基胺利用以及细胞质接球（spheroids）呈现出主导作用这两项。相比于单层细胞质，细胞质接球当中YME1L残基素质清高着下降，而在YME1L突变或敲除细胞质当中这些残基的理解素质可能会暴发上调。由于细胞质接球当中压缩空气含量很低，编者推测高热抑制系数HIF1α不太可能影响了YME1L的理解素质，实验室证明HIF1α的确能作出贡献YME1L残基素质的下降。此外，YME1L酵素素质在细胞质接球或低氧培养的细胞质当中降低，而由于YME1L在理解YME1L基因的细胞质当中素质比较稳应在，这种下降趋势不太可能反映了YME1L的自催化过氧化物。为比较丰富YME1L自催化过氧化物的或许，编者进行了应在量酵素质第三组分析，注意到当野生型MEF细胞质移出至高热状态时，其细胞质总酵素含量清高着降低，而YME1L敲除细胞质无引人注意波动。在高热状态下，还包括酵素质可有酵素亚基、细胞质脂质移出酵素、OPA1等与细胞质细胞内有关的29种YME1L残基素质可能会暴发YME1L持续性下降。因此，YME1L抑制的酵素氧化能维持常氧条件下的细胞质酵素比较稳应在，并能在高热条件下焕然一新细胞质酵素第三组。此外，编者注意到YME1L局限性细胞质的细胞质接球繁殖心理障碍并不是这些细胞质固有的细胞质边缘所加剧的。之前学术研究注意到高热和谷氨乙基胺欠缺可能会消除mTORC1路径，编者在此注意到YME1L抑制的酵素氧化可能会加剧mTORC1下游靶点胺基酸酵素S6的去磷酸化，但会细胞质mTORC1消除剂处理事件后YME1L残基素质缩水，而YME1L敲除细胞质则不可能会再次出现该波动。细胞质酵素氧化受mTORC1的清高着转录，即mTORC1的转录能消除YME1L对酵素的过氧化物，而mTORC1的消除则作出贡献YME1L抑制的酵素氧化。编者进一步学术研究注意到，mTORC1消除状态下YME1L抑制的酵素氧化通过过氧化物酵素可有酵素和脂质移出酵素，能在很大程度上放宽细胞质的有机体人工合成，并在细胞内上新的连接原有的细胞质，以便为回补反应维持TCA循环的素质。年中，编者学术研究了mTORC1是如何影响YME1L抑制的酵素氧化的。mTORC1能通过作出贡献脂类造成了来维持有机体膜的有机体人工合成，而mTORC1消除可能会加剧但会细胞质和YME1L敲除细胞质细胞质膜上磷脂乙基乙醇胺（PE）特异性降低。同；也，高热状态或谷氨乙基胺欠缺同；也可能会引起PE降低。因此，细胞质PE素质的降低不太可能转录了YME1L抑制的酵素氧化。为了直接监测PE素质是如何影响YME1L抑制的酵素氧化的，编者在脂质体当中对这一更进一步进行了重构，注意到mTORC1路径能在细胞质当中转录PE素质，并决应在了YME1L抑制的酵素过氧化物。通过esiRNA消除5种能转录脂类细胞内的mTORC1靶酵素并监测YME1L残基的积累，编者注意到只有敲低磷脂酸（PA）磷酸酵素LIPIN1才能在mTORC1消除后的细胞质当中摧残YME1L持续性的酵素过氧化物，证明mTORC1影响下的LIPIN1能转录细胞质当中PE的积累。而磷脂乙基酰（PC）人工合成的平均速度酵素CCTα设在LIPIN1下游通过YME1L缓冲酵素氧化。因此，mTORC1能通过磷脂路径级联缓冲细胞质PE，即mTORC1素质降低可能会消除LIPIN1，缩水PA和CCTα-持续性PC的呈现出，之后放宽PS运输到细胞质并阻碍PISD抑制的PE人工合成。最后，编者学术研究了YME1L持续性酵素氧化在暴发当中的主导作用，注意到YME1L抑制的细胞质酵素二阶焕然一新可能会作出贡献胰腺支架白血病(PDAC)细胞质的繁殖，也证明了YME1L与暴发当中的病理学波动众所周知。都是，本文注意到高热或营养欠缺引起的mTORC1消除可能会使LIPIN1去磷酸化并加剧PA、PC和PS素质的级联下降，放宽了PS向细胞质小肠的移出及PE的积累，之后转录了YME1L抑制的酵素氧化，焕然一新了原有的细胞质酵素质第三组。此外，YME1L抑制的细胞质酵素第三组焕然一新可能会作出贡献PDAC等的暴发，这也使YME1L都未成为治疗的新靶点。早期说是：Thomas MacVicar， Yohsuke Ohba， Hendrik Nolte， et al.Lipid signalling drives proteolytic rewiring of mitochondria by YME1L.Nature (2019).Published： 06 November 2019.